• Ōtani Yoshitsugu là nguồn cảm hứng cho nhân vật Onoshi trong cuốn tiểu thuyết Shōgun của James Clavell, dựa trên câu chuyện về trận Sekigahara
• Trong trò chơi Kessen của Koei, Yoshitsugu là tướng vai trò hỗ trợ Tây quân trong trận Sekigahara. Việc ông sẽ nhìn thấy sự suy vong của nhà Tokugawa hay chết như trong lịch sử tùy thuộc vào người chơi
• Ōtani Yoshitsugu xuất hiện trong Samurai Warriors 4 của Koei với vai trò nhân vật chính được điều khiển. Trong trò chơi, ông vẫn có thể di chuyển bình thường - khác với lịch sử ông khó cử động vì bệnh phong, ông có khả năng đọc, phân tích và dự đoán tình huống cũng như dòng chảy của thời thế. Yoshitsugu mặc trang phục màu trắng, che mặt, giống như lúc ông bị phong và sử dụng Saihai - một loại gậy baton của các samurai.

Koei nghiêng về giả thuyết Yoshitsugu từng phục vụ nhà Azai, trong giai đoạn này, ông trở thành bạn thân của Tōdō Takatora, hai người cùng nhau phục vụ Azai Nagamasa và Oichi tìm ra thiên hạ mà Nagamasa vốn ao ước. Sau khi Nagamasa bị Oda Nobunaga giết, Yoshitsugu tạm biệt Takatora, hẹn ngày tái ngộ và đưa mẹ con Oichi đến đầu hàng Nobunaga, bắt đầu sự nghiệp phò tá Hideyoshi của ông. Trong quãng thời gian phò trợ Nagamasa, Yoshitsugu khâm phục bản lĩnh và lý tưởng của chủ mình dù rằng có thể chủ mình đi ngược lại với thời thế, như thất bại trước Nobunaga. Điều đó làm ông quyết tâm phải tìm người chủ như vậy để phò trợ, cho đến khi ông gặp Ishida MitsunariYoshitsugu bắt đầu tham chiến ở trận trận Yamazaki - nơi ông gặp và quen biết Mitsunari, sau trận chiến, tình bạn giữa ông và Mitsunari bắt đầu. Mitsunari đã nhiều lần lăn xả cứu ông khỏi kẻ địch khi ông mất tập trung. Giữa hai người có những khác biệt, và Yoshitsugu cũng không ngần ngại chỉ ra những kẻ hỡ, sai lầm của Mitsunari trong giao tiếp. Khác với Kato Kiyomasa và Fukushima Masanori, Mitsunari không bị mâu thuẫn với Yoshitsugu vì ông biết chỉ có Hideyoshi, Nene và Yoshitsugu là những người duy nhất thấu hiểu con người và suy nghĩ của ông. Yoshitsugu cũng gặp Shima Sakon, mời ông phục vụ dưới trướng mình và giới thiệu ông với Mitsunari. Yoshitsugu sau tái ngộ và chiến đấu cùng Takatora - với danh nghĩa người phục vụ Toyotomi Hidenaga và Tokugawa Ieyasu. Kuroda Kanbei đã nhiều lần ngờ vực và cảnh báo Yoshitsugu về lòng trung với Hideyoshi, thậm chí trước trận Komaki-Nagakute với nhà Tokugawa, Kanbei tố cáo với Hideyoshi về bức thư của Takatora cho Hideyoshi và Maeda Toshiie, nghi ngờ Takatora rủ Yoshitsugu đi theo Ieyasu. Không khí rất nặng nề dù Yoshitsugu cam đoan mình không biết cũng như không đọc. Đúng lúc đó thì Mitsunari đến và bảo muốn xem thư viết gì rồi vứt vào đèn lửa, bảo mình bị trật tay. Hideyoshi hiểu ý Mitsunari rằng việc này không có gì nghiêm trọng cả và bỏ qua chuyện đó. Hành động của Mitsunari làm Yoshitsugu thêm yêu quý và nhận ra đây là người mà mình muốn phò trợ về sau. Yoshitsugu với Sakon cũng hình thành quan hệ đối tác và bạn bè khi cả hai cùng có mục tiêu là phò trợ và trung thành với Mitsunari.Khi Hideyoshi mất, giữa Mitsunari, Kiyomasa, Massanori xảy ra cãi vã khi Kiyomasa và Massanori bảo vì sao Mitsunari không khóc, trong khi tất cả mọi người, kể cả Ieyasu đang khóc, Mitsunari im lặng về phòng. Ông tâm sự với Yoshitsugu về con người Ieyasu, hiểu tâm ý người bạn, Yoshitsugu bảo Mitsunari đừng dao động lý tưởng của mình và khuyên Mitsunari nên nghỉ ngơi vì ông biết Mitsunari đang khóc lúc viết án văn.Trước trận Sekigahara, Yoshitsugu có tâm sự với Sakon và Mitsunari, rằng ông biết Tây quân không có cửa thắng, nhưng vẫn sẽ cố hết mình để hỗ trợ Mitsunari. Trong trận Sekigahara, Yoshitsugu sẽ canh chừng và chặn đứng mũi tiến quân của Kobayakawa Hideaki, nếu người chơi không sử dụng Yoshitsugu, ông sẽ chết khi Tōdō Takatora đánh quân vào, Mitsunari sẽ đau đớn và điên tiết khi biết tin Yoshitsugu chết. Nếu người chơi sử dụng ông, Yoshitsugu sẽ hỗ trợ Mitsunari chạy thoát. Sau đó, thấy không còn hy vọng, ông cảm ơn Mitsunari đã làm cuộc đời ông thêm ý nghĩa rồi làm nghi thức seppuku. Lúc đó thì Takatora đem quân đến, ra sức ngăn cản để mang ông đến đầu hàng Ieyasu. Yoshitsugu từ chối vì muốn chết vì lý tưởng của mình và nhờ Takatora chặt đầu ông theo nghi thức.

Trong phiên bản II của Samurai Warriors 4, Yoshitsugu là nhân vật chính trong cốt truyện của ông và của Takatora. Ở cốt truyện của Takatora, mọi thứ sẽ diễn ra theo như lịch sử, khác biệt ở trận Sekigahara khi Yoshitsugu vẫn sống sau đợt tiến công của Takatora để khuyên Mitsunari chạy, còn ông chặn hậu. Trận chiến sinh tử giữa Yoshitsugu và Takatora diễn ra và kết thúc bằng cái chết của Yoshitsugu, Takatora bảo Yoshitsugu hãy nhắn Nagamasa và Oichi rằng hòa bình đã được lập lại.

Ở cốt truyện riêng của ông, cũng bắt đầu bằng trận Yamazaki, Mitsunari và Yoshisugu được cử làm người đại diện đến gặp Kobayakawa Takakage nhằm thương thuyết cho việc rút quân của Hideyoshi khỏi nhà Mōri. Lúc Takakage định gây áp lực lên phía Mitsunari (vì ông cũng biết sự kiện Honnōji) thì Mitsunari bảo nếu muốn bắt hay giết ông thì cũng được, nhưng hãy thả Yoshitsugu ra vì người này chỉ là người theo hầu, không mang lại lợi ích gì cả. Lời nói của Mitsunari làm Takakage bị dao động và đồng ý. Yoshitsugu cảm ơn ông nhưng khuyên ông cũng nên nghĩ đến bản thân mình. Kỹ năng đọc tình huống của Yoshitsugu giúp Mitsunari rất nhiều trong các trận đánh. Yoshitsugu cũng hay khuyên Mitsunari về cách giao tiếp, về việc giữa hy vọng và thực tế. Sau trận Shikoku, Mitsunari tỏ ra bức xúc khi Yoshitsugu nghe lời Hideyoshi lao vào chỗ nguy hiểm làm mồi nhử, sau đó Yoshitsugu bảo bạn mình rằng ông không nên để cảm xúc lấn át mà hãy tỏ ra chuyên nghiệp như người chỉ huy, lần tới khi gặp hãy chào mừng ông trở lại, vậy là đủ. Sau khi tiêu diệt nhà Hojo, Takatora nói với Yoshitsugu rằng Mitsunari thua kém Ieyasu quá nhiều về kinh nghiệm, sức mạnh và lấy lòng người, ông khuyên Yoshitsugu nên rời Mitsunari để tránh tai vạ về sau, Yoshitsugu từ chối ý kiến của Takatora, cam kết sẽ ở bên Mitsunari dù điều gì có xảy ra đi nữa. Trước trận Sekigahara, Yoshitsugu và Sakon có một cuộc họp bàn về chiến thuật đánh nhà Tokugawa. Yoshitsugu rất ấn tượng về chiến lược Sakon đề ra, rồi chỉ vào vị trí của Kobayakawa Hideaki, ám chỉ sự phản bội này có thể gây hậu quả nguy hiểm. Yoshitsugu bảo Sakon hãy ở cạnh Mitsunari để chiến đấu và bảo vệ ông, còn mình sẽ tự chặn mũi tiến công. Lúc Sakon thắc mắc vì sự liều lĩnh, Yoshitsugu trả lời rằng Mitsunari đã luôn bảo vệ và giúp đỡ ông, ông quyết đền cái ơn đấy và không giấu giếm ước mơ nhìn Mitsunari thống nhất và xây dựng đế chế nhà ToyotomiTrong trận Sekigahara, Yoshitsugu không bị bệnh tình hành hạ, ông chiến đấu với tất cả sức lực để dành ưu thế. Khi Hideaki làm phản, ông tự mình đánh chặn mũi tiến và cả Tōdō Takatora. Mitsunari lúc đó cũng vội vàng tiến quân xuống để cứu ông. Sau đó Yoshitsugu bảo Mitsunari hãy bình tĩnh, đừng để cảm xúc lấn át, nhất là khi ông là chỉ huy và sẽ cố gắng biến giấc mơ của Mitsunari thành sự thực dù nó có thể không tưởng. Ngăn chặn thành công sự phản bội, Yoshitsugu thúc toàn quân đánh hết sức, nhằm thuyết phục nhà Shimazu xuất quân. Sau đó ông tiến xuống nhà Mōri, hét yêu cầu họ mở cửa để ông vào. Ông có trạm trán Kiyomasa và Massanori, trỉ trích họ đã bỏ rơi Mitsunari và bảo sẽ giải quyết với họ sau trận đánh. Yoshitsugu đã làm chủ và điều khiển cả trận chiến, với việc sự mưu phản của quân Kobayakawa Hideaki thất bại cũng như sự hỗ trợ của nhà Shimazu và Mōri, chiến thuật của Mitsunari thành công. Yoshitsugu xông vào tấn công Ieyasu, buộc Ieyasu phải rút chạy, trận Sekigahara hoàn toàn thắng lợi cho phía Tây quân. Yoshitsugu quyết giết bằng được Ieyasu để trừ hậu họa về sau. Mitsunari hét lên dù được hay không thì Yoshitsugu phải sống để trở về. Ở kết thúc câu truyện, quân đội nhà Tokugawa liên tục đầu hàng Mitsunari, nhưng ông không vui vẻ gì vì lo lắng cho bạn mình. Lúc Yoshitsugu trở về, Sakon ca ngợi ông là người hùng đã giúp quân thắng lợi, Mitsunari vui sướng, nhưng kìm nén cảm xúc (như Yoshitsugu đã khuyên), chào mừng bạn mình trở về. Quang cảnh lúc đó bỗng mờ mờ, không rõ đó là hoàng hôn hay thực ra Yoshitsugu đã không bao giờ trở về để có thể đem lại chiến thắng cho bạn mình